KYMRIAH 1,2 millions - 600 millions cellules, dispersion pour perfusion, boîte de 1 poche ( set perfusion) de 50 ml
Retiré du marché le : 08/04/2019
Dernière révision : 02/08/2018
Taux de TVA : 0%
Laboratoire exploitant : NOVARTIS PHARMA
Source :
Kymriah est indiqué pour le traitement :
· de la leucémie aigüe lymphoblastique (LAL) à cellules B chez les patients âgés de moins de 25 ans au moment où l'indication est posée, en rechute ou réfractaire après au moins deux lignes de traitement.
· du lymphome B à grandes cellules chez les patients adultes en rechute ou réfractaire après au moins deux lignes de traitement.
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition. Les contre-indications aux chimiothérapies lymphodéplétives doivent être prises en compte.
SYNDROME DE RELARGAGE DES CYTOKINES ET TOXICITE NEUROLOGIQUE
Un syndrome de relargage des cytokines incluant des réactions fatales ou engageant le pronostic vital a été fréquemment rapporté avec Kymriah. Kymriah ne doit pas être administré à des patients ayant une infection systémique ou des troubles inflammatoires non résolus. En cas de syndrome de relargage des cytokines sévère ou mettant en jeu le pronostic vital, le patient devra recevoir du tocilizumab et des corticoïdes (voir paragraphe sur le syndrome de relargage des cytokines et l’algorithme de prise en charge Tableau1).
Une toxicité neurologique pouvant être sévère ou engager le pronostic vital peut survenir pendant le traitement avec Kymriah. Les patients doivent être surveillés pour détecter d'éventuels signes et symptômes d’effets indésirables neurologiques.
Les patients doivent être avertis de signaler immédiatement à leur médecin tout signe ou symptôme du syndrome de relargage des cytokines ou tout symptôme neurologique survenant après la perfusion de Kymriah.
Généralités
Kymriah est destiné uniquement à l'usage autologue et ne doit en aucun cas être administré à d'autres patients. Avant la perfusion, l'identité du patient doit correspondre aux identifiants figurant sur la poche de perfusion et la cassette de Kymriah. Ne pas perfuser Kymriah si les informations sur l'étiquette du patient ne correspondent pas au patient prévu.
Information du patient
Avant la perfusion, le patient doit lire les informations figurant dans la « Notice: information du patient ou de l'aidant ». En particulier, le patient doit être soigneusement sensibilisé à signaler immédiatement à son médecin tout signe ou symptôme de syndrome de relargage des cytokines (voir ci-dessous) ou symptôme neurologique survenant après une perfusion de Kymriah, et informé que pendant au moins 4 semaines, il doit rester à moins de 2 heures du centre de traitement où il reçoit le traitement par Kymriah.
Motifs entrainant le report du traitement
En raison des risques associés au traitement par Kymriah, la perfusion doit être retardée si un patient présente les conditions suivantes :
- Effets indésirables graves non résolus (en particulier atteintes pulmonaires, cardiaques ou hypotension artérielle) dus aux précédentes chimiothérapies.
- Infection active non contrôlée.
- Maladie du greffon contre l'hôte (GVH) active.
- Aggravation clinique significative de la leucémie ou du lymphome après la chimiothérapie lymphodéplétive. Dons de sang, d'organes, de tissus ou de cellules
Les patients traités par Kymriah ne doivent pas effectuer de dons de sang, d'organes, de tissus ou de cellules pour transplantation.
Leucémie ou lymphome avec atteinte active du système nerveux central (SNC)
Il existe une expérience limitée de l'utilisation de Kymriah chez les patients présentant une leucémie ou un lymphome avec atteinte active du SNC. Par conséquent, le rapport bénéfice/risque de Kymriah n'a pas été établi dans ces populations.
Syndrome de relargage des cytokines
Des cas de syndrome de relargage des cytokines, y compris des événements fatals ou ayant engagé le pronostic vital, ont été observés fréquemment après perfusion de Kymriah (voir rubrique Effets indésirables). Dans la plupart des cas, le développement du syndrome de relargage des cytokines s'est produit entre 1 et 10 jours (délai d'apparition médian de 3 jours) après la perfusion de Kymriah. Le délai de résolution médian du syndrome de relargage des cytokines était de 7 jours.
Les symptômes du syndrome de relargage des cytokines peuvent inclure une fièvre élevée, des frissons, des myalgies, des arthralgies, des nausées, des vomissements, des diarrhées, une hyperhidrose, un rash, une anorexie, une fatigue, des céphalées, une hypotension artérielle, une encéphalopathie, une dyspnée, une tachypnée et une hypoxie. D'autres effets indésirables, incluant une insuffisance cardiaque transitoire et une arythmie, une insuffisance rénale, un taux élevé d'aspartate aminotransférase (ASAT), un taux élevé d'alanine aminotransférase (ALAT) et un taux élevé de bilirubine ont été observés. Dans certains cas, une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) avec de faibles taux de fibrinogène, un syndrome de fuite capillaire (SFC), et une lymphohistiocytose hémophagocytaire/un syndrome d'activation des macrophages (LHH/SAM) ont été décrits dans le contexte d'un syndrome de relargage des cytokines. Il convient de surveiller étroitement l'apparition de signes ou symptômes de ces événements chez les patients, y compris la fièvre.
Les facteurs de risque du syndrome de relargage des cytokines sévère chez les enfants et les jeunes adultes atteints de LAL à cellules B sont : une masse tumorale élevée avant la perfusion, une masse tumorale non contrôlée ou en phase d'accélération après la chimiothérapie lymphodéplétive, une infection active et une apparition précoce de la fièvre ou du syndrome de relargage des cytokines après la perfusion de Kymriah. Les facteurs de risque de développement d'un
syndrome de relargage des cytokines sévère chez les adultes atteints de LDGCB ne sont pas connus.
Pour toutes les indications, un traitement prophylactique et thérapeutique approprié doit être administré contre les infections, et il est nécessaire de s'assurer de la résolution complète de toutes les infections existantes. Des infections peuvent également survenir durant un syndrome de relargage des cytokines et augmenter le risque d'évolution fatale.
Prise en charge du syndrome de relargage des cytokines associé à Kymriah
La prise en charge du syndrome de relargage des cytokines repose uniquement sur la symptomatologie clinique et conformément à l'algorithme de prise en charge du syndrome de relargage des cytokines décrit dans le Tableau 1. Un traitement anti-IL-6, tels que tocilizumab, a été administré pour le syndrome de relargage des cytokines modéré ou sévère associé à Kymriah et un minimum de quatre doses de tocilizumab doivent être sur le site et disponibles pour administration, avant la perfusion du Kymriah. Des corticoïdes peuvent être administrés en cas d'urgences vitales. Tisagenlecleucel poursuit son expansion et persiste après l'administration de tocilizumab et de corticoïdes à faible dose. Les patients avec un dysfonctionnement cardiaque cliniquement significatif doivent être pris en charge conformément aux procédures de soins d'urgence et des mesures telles que l'échocardiographie doivent être considérées. Les antagonistes du facteur de nécrose tumorale (TNF) ne sont pas recommandés pour la prise en charge du syndrome de relargage des cytokines associé à Kymriah.
Tableau 1 Algorithme de prise en charge du syndrome de relargage des cytokines
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Sévérité du syndrome de relargage des cytokines |
Pris en charge |
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Syndrome prodromique : Fièvre peu élevée, fatigue, anorexie |
Surveillance continue ; exclure une infection ; administrer des antibiotiques selon les recommandations locales en cas de neutropénie ; fournir un traitement symptomatique. |
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Syndrome de relargage des cytokines nécessitant une légère intervention - un ou plusieurs des symptômes suivants : - Fièvre élevée - Hypoxie - Légère hypotension |
Aministrer des antipyretiques, de l'oxygène, des solutés de remplissage et/ou des vasopresseurs à faible dose si nécessaire. |
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Syndrome de relargage des cytokines nécessitant une intervention modérée à agressive- un ou plusieurs des symptômes suivants : - Instabilité hémodynamique malgré les solutés de remplissage intraveineux et le traitement vasopresseur - Aggravation de la détresse respiratoire, comprenant des infiltrats pulmonaires, augmentation des besoins en oxygène y compris oxygène à haut débit et/ou besoin d'une ventilation mécanique - Détérioration clinique rapide |
· Administrer un traitement vasopresseur à forte dose ou plusieurs traitements vasopresseurs, de l'oxygène, une ventilation mécanique et/ou d'autres soins de supports si nécessaire.
· Administrer tocilizumab. - Patient pesant moins de 30 kg : 12 mg/kg par voie intraveineuse pendant plus d'1 heure - Patient pesant ≥30 kg : 8 mg/kg par voie intraveineuse pendant plus d'1 heure (dose maximale 800 mg)
Répéter le tocilizumab selon les besoins avec un intervalle minimum de 8 heures s'il n'y a pas d'amélioration clinique.
En l'absence de réponse à la deuxième dose de tocilizumab, envisagez une troisième dose de tocilizumab ou poursuivez avec les mesures alternatives de traitement des syndromes de relargage des cytokines.
Se limiter à 4 doses de tocilizumab maximum.
· En l'absence d'amélioration dans les 12 à 18 heures suivant la première dose de tocilizumab, ou en cas d'aggravation à tout moment, administrer 2 mg/kg de méthylprednisolone comme dose initiale, puis 2 mg/kg par jour jusqu'à ce que les traitements vasopresseurs et l'oxygène à haut débit ne soient plus nécessaires, puis diminuer. |
Éffets indésirables neurologiques
Les évènements neurotoxiques, en particulier l'encéphalopathie, l'état confusionnel ou le délire, surviennent fréquemment avec Kymriah et peuvent être sévères ou engager le pronostic vital (voir rubrique Effets indésirables). Les autres manifestations incluaient des crises convulsives, une aphasie et un trouble de la parole. La majorité des évènements neurotoxiques sont survenus dans les 8 semaines suivant la perfusion de Kymriah et étaient transitoires. La durée médiane d'apparition des évènements neurologiques était 7 jours pour la LAL à cellules B et le LDGCB. La durée médiane de résolution était de 7 jours pour la LAL à cellules B et 12 jours pour le LDGCB. Les évènements neurologiques peuvent être concomitants avec le syndrome de relargage des cytokines, apparaître après la résolution du syndrome de relargage des cytokines ou en l'absence de syndrome de relargage des cytokines.
L'apparition d'événements neurologiques chez les patients doit être surveillée. En cas d'évènements neurologiques, les patients doivent effectuer un bilan diagnostic et être surveillés en fonction de leur physiopathologie sous-jacente et conformément aux pratiques de soins locales.
Infections et neutropénie fébrile
Les patients présentant une infection active non contrôlée ne doivent pas démarrer le traitement par Kymriah tant que l'infection n'est pas résolue. Avant la perfusion de Kymriah, une prophylaxie anti-infectieuse doit être administrée conformément aux recommandations locales, basée sur le degré d'immunosuppression antérieure.
Des infections graves, y compris des infections ayant engagé le pronostic vital ou ayant été fatales, ont été observées fréquemment chez des patients après la perfusion de Kymriah (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter l'apparition de signes et symptômes d'infection et de les traiter de manière appropriée. S'il y a lieu, une antibioprophylaxie doit être administrée et des tests de surveillance avant et pendant le traitement par Kymriah doivent être réalisés. Les infections sont connues pour compliquer l'évolution et le traitement du syndrome de relargage des cytokines concomitant.
Une neutropénie fébrile pouvant être concomitante avec le syndrome de relargage des cytokines a été observée fréquemment chez des patients après la perfusion de Kymriah (voir rubrique Effets indésirables). En cas de neutropénie fébrile, l'infection doit être évaluée et traitée de manière appropriée par des antibiotiques à large spectre, des solutés de remplissage, et d'autres traitements symptomatiques selon les indications médicales.
Chez les patients obtenant une rémission complète après Kymriah, les faibles taux d'immunoglobulines résultants peuvent accroître le risque d'infections. Une attention particulière doit être portée aux signes et symptômes d'infection, en tenant compte de l'âge et aux recommandations spécifiques locales.
Cytopénies prolongées
Les patients peuvent continuer de présenter une cytopénie pendant plusieurs semaines après la perfusion de Kymriah et doivent être traités conformément aux recommandations locales. Chez la majorité des patients ayant présenté une cytopénie au jour 28 après traitement par Kymriah, la cytopénie est reapparue à un Grade 2 ou moins dans les trois mois suivant le traitement. La neutropénie prolongée a été associée à un risque accru d'infection. Les facteurs de croissance myéloïdes, en particulier les facteurs de stimulation de colonies granulo-macrophagiques (GM-CSF), peuvent aggraver les symptomes du syndrome de relargage des cytokines et ne sont donc pas recommandés au cours des 3 premières semaines après la perfusion de Kymriah ou jusqu'à résolution du syndrome de relargage des cytokines.
Cancers secondaires
Les patients traités par Kymriah peuvent développer des cancers secondaires ou une rechute de leur cancer. Les patients doivent être surveillés toute leur vie pour ces cancers secondaires. Dans le cas où un cancer secondaire survient, le laboratoire pharmaceutique doit être contacté pour qu'il puisse donner des instructions sur la collecte d'échantillons du patient en vue de leur analyse.
Hypogammaglobulinémie
Une hypogammaglobulinémie et une agammaglobulinémie peuvent se produire chez les patients ayant une rémission complète après la perfusion de Kymriah. Les taux d'immunoglobulines doivent faire l'objet d'une surveillance après le traitement avec Kymriah. Chez les patients avec un niveau faible d'immunoglobuline, des mesures préventives telles que
des précautions vis-à-vis des infections, une antibioprophylaxie et la substitution des immunoglobulines doivent être prises en tenant compte de l'âge du patient et conformément aux recommandations locales.
Vaccins vivants
La sécurité de l'immunisation par des vaccins vivants pendant ou après le traitement par Kymriah n'a pas été étudiée. La vaccination par des vaccins antiviraux vivants n'est pas recommandée pendant au moins 6 semaines avant le début d'une chimiothérapie lymphodéplétive, pendant un traitement par Kymriah, et jusqu'à récupération immunitaire après un traitement par Kymriah (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Syndrome de lyse tumorale (SLT)
Un SLT, pouvant être sévère, a été observé occasionnellement. Afin de réduire le risque de SLT, les patients ayant un taux élevé d'acide urique ou une masse tumorale élevée doivent recevoir de l'allopurinol, ou une autre prophylaxie, avant la perfusion de Kymriah. Les signes et symptômes de SLT doivent faire l'objet d'une surveillance et les événements doivent être pris en charge conformément aux recommandations locales.
Pathologies concomitantes
Les patients avec des antécédents de troubles actifs du SNC ou une fonction rénale, hépatique, pulmonaire ou cardiaque inadéquate étaient exclus des études. Ces patients sont probablement plus vulnérables aux conséquences des effets indésirables décrits ci-dessous et nécessitent une attention particulière.
Antécédent de greffe de moelle osseuse
L'administration de Kymriah n'est pas recommandée dans les 4 mois suivant une greffe de cellules souches (GCS) allogéniques, car il existe un risque potentiel que Kymriah aggrave une maladie du greffon contre l'hôte (GVH). La leucaphérèse pour la fabrication de Kymriah devra être réalisée au moins 12 semaines après une GCS allogénique.
Réactivation du VHB
Une réactivation du VHB, dans certains cas entrainant une hépatite fulminante, une insuffisance hépatique et le décès, peut se produire chez les patients traités par des médicaments dirigés contre les cellules B.
Il n'existe aucune expérience de fabrication de Kymriah pour des patients testés positifs au VHB, au VHC et au VIH.
Un dépistage du VHB, du VHC et du VIH doivent être réalisés conformément aux recommandations cliniques avant le prélèvement des cellules en vue de la fabrication.
Traitement antérieur par une thérapie anti-CD19
Il existe une expérience limitée de l'utilisation de Kymriah chez les patients précédemment exposés à une thérapie ciblée contre les CD19. Kymriah n'est pas recommandé si le patient a rechuté avec une leucémie CD19-négative après un traitement antérieur par une thérapie anti-CD19.
Interférence avec les tests sérologiques
En raison d'un certain niveau de similarité des informations génétiques du vecteur lentiviral utilisé pour créer Kymriah et le VIH, certains tests diagnostiques commerciaux contre les acides nucléiques du VIH (NAT) peuvent donner un résultat de faux positif.
Teneur en sodium et en potassium
Ce médicament contient 24,3 à 121,5 mg de sodium par dose, ce qui équivaut à 0,01 à 0,06% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (39 mg) de potassium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans potassium ».
Teneur en dextran 40 et diméthylsulfoxyde (DMSO)
Ce médicament contient 10 mg de dextran 40 et 82,5 mg de diméthylsulfoxyde (DMSO) par mL. Chacun de ces excipients sont connus pour causer potentiellement des réactions anaphylactiques après une administration par voie parentérale. Les patients n'ayant jamais été exposés au dextran ou DMSO doivent être observés attentivement durant les premières minutes de la période de perfusion.
Résumé du profil de sécurité LAL à cellules B
Les effets indésirables non hématologiques les plus fréquents étaient le syndrome de relargage des cytokines (77%), les infections (65%), l'hypogammaglobulinémie (47%), la pyrexie (40%) et la diminution de l'appétit (39%).
Des effets indésirables de Grade 3 et 4 ont été décrits chez 88% des patients. L'effet indésirable non hématologique de Grade 3 ou 4 le plus fréquent était le syndrome de relargage des cytokines (47%).
Les anomalies biologiques hématologiques de Grade 3 et 4 les plus fréquentes étaient la diminution des globules blancs (99%), la diminution des neutrophiles (95%), la diminution des lymphocytes (95%), la diminution des plaquettes (77%) et la diminution de l'hémoglobine (53%).
Les effets indésirables de Grade 3 et 4 étaient plus souvent observés dans les 8 premières semaines après la perfusion (83% des patients) en comparaison avec la période commençant 8 semaines après la perfusion (46% des patients).
LDGCB
Les effets indésirables décrits dans cette rubrique ont été identifiés chez 111 patients ayant reçu une perfusion de Kymriah dans une étude multicentrique internationale, à savoir l'étude clinique pivot en cours CCTL019C2201.
Les effets indésirables non hématologiques les plus fréquents étaient le syndrome de relargage des cytokines (58%), les infections (54%), la pyrexie (35%), les diarrhées (32%), les nausées (29%), l'hypotension (26%) et la fatigue (26%).
Des effets indésirables de Grade 3 et 4 ont été décrits chez 89% des patients. Les effets indésirables non hématologiques de Grade 3 et 4 les plus fréquents étaient les infections (32%) et le syndrome de relargage des cytokines (22%).
Les anomalies biologiques hématologiques de Grade 3 et 4 les plus fréquentes (>25%) étaient la diminution du taux de lymphocytes (95%), la diminution du taux de neutrophiles (81%), la diminution du taux de globules blancs (77%), la diminution de l'hémoglobine (59%) et la diminution du taux de plaquettes (55%).
Les effets indésirables de Grade 3 et 4 étaient plus souvent observés dans les 8 premières semaines après la perfusion (85%) en comparaison avec la période commençant 8 semaines après la perfusion (49%).
Tableau énumérant les effets indésirables
Les effets indésirables décrits dans cette rubrique ont été identifiés chez 75 et 111 patients dans les études cliniques pivot multicentriques en cours (CCTL019B2202 et CCTL019C2201). Les effets indésirables de ces études cliniques (Tableau 2) sont répertoriés par classe de systèmes d'organes selon la classification MedDRA. Dans chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence, utilisant la convention suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; non connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant.
Tableau 2 Effets indésirables observés dans les études cliniques
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Effets indésirables (MedDRA par système organe classe) |
Etudes B2202 (N=75) + C2201 (N=111) | |
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Très fréquent (≥1/10) |
Fréquent (≥1/100 à <1/10) | |
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Infections et infestations |
Infections - agent pathogène non spécifié Infection virale Infection bactérienne Infection fongique |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
Neutropénie fébrile Leucopénie Lymphopénie Anémie Thrombopénie |
Coagulation intravasculaire disséminée Coagulopathie Histiocytose hématophagique Pancytopénie |
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Affections du système immunitaire |
Syndrome de relargage des cytokines Hypogammaglobulinémie |
Maladie du greffon contre l'hôte |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Diminution de l'appétit Hypokaliémie Hypophosphatémie Hypocalcémie Hypomagnésémie Hypoalbuminémie Hyperuricémie Hyperglycémie |
Surcharge hydrique Hypermagnésémie Hyponatrémie Hyperphosphatémie Syndrome de lyse tumorale |
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Affections psychiatriques |
Délire Anxiété Troubles du sommeil |
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Affections du système nerveux |
Céphalées Encéphalopathie Vertiges |
Tremblements Neuropathie périphérique Troubles de la parole Convulsions Hémorragie cérébrale** Névralgie Infarctus cérébral ischémique |
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Affections cardiaques |
Tachycardie |
Insuffisance cardiaque Arythmie Arrêt cardiaque |
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Affections vasculaires |
Hypotension artérielle Hypertension artérielle |
Syndrome de fuite capillaire Bouffées congestives ou vasomotrices |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Toux Hypoxie Dyspnée Œdème pulmonaire Épanchement pleural Tachypnée |
Epistaxis Infiltration pulmonaire |
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Affections gastro- intestinales |
Diarrhée Nausées Vomissements Constipation Douleurs abdominales |
Sécheresse buccale Hémorragie buccale Stomatites Distension abdominale Ascite Syndrome du compartiment abdominal |
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Affections hépatobiliaires |
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Hyperbilirubinémie |
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Affections de la peau et du tissu sous- cutané |
Eruption cutanéea) |
Prurit Erythème Sueurs nocturnes Pétéchies Hyperhidrose |
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Affections musculo- squelettiques et systémiques |
Dorsalgies Myalgies Arthralgies |
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Affections du rein et des voies urinaires |
Atteinte rénale aiguëb) |
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
Pyrexie Fatigue Oedèmec) Douleurs Frissons |
Asthénie Syndrome grippal Syndrome de défaillance multiviscérale |
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Investigations |
Diminution de l'hémoglobine* Diminution du taux de lymphocytes* Diminution du taux de globules blancs* Diminution du taux de neutrophiles* Diminution du taux de plaquettes* Augmentation de l'aspartate aminotransférase Augmentation de l'alanine aminotransférase Augmentation de la bilirubinémie Augmentation du rapport international normalisé (INR) Perte de poids |
Allongement du temps de céphaline activée Diminution du fibrinogène sanguin Augmentation de la ferritine sérique Augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang Augmentation des D dimères de la fibrine Allongement du temps de prothrombine |
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a) L'éruption cutanée inclut l'éruption cutanée, l'éruption cutanée maculo papulaire, l'éruption cutanée papulaire et l'éruption cutanée pruritique. b) L'atteinte rénale aiguë inclut l'insuffisance rénale aiguë, l'anurie, l'azotémie, l'élévation de la créatinine sanguine, l'insuffisance rénale, la dysfonction tubulaire rénale et la nécrose tubulaire rénale. c) L'oedème inclut l'oedème périphérique, l'oedème généralisé, l'oedème localisé et l'oedème de la face.
* La fréquence est basée sur les valeurs de laboratoires. Les patients sont pris en compte seulement pour le grade le plus grave observé à partir de la valeur initiale. ** Avec des séquelles de l'oedème cérébral secondaire rapportées. | ||
Description des effets indésirables sélectionnés
Syndrome de relargage des cytokines
Dans les études cliniques en cours portant sur les enfants et les jeunes adultes présentant une LAL à cellules B (N=75), des syndromes de relargage des cytokines ont été rapportés chez 77% des patients (47% de Grade 3 ou 4). Deux décès sont survenus dans les 30 jours après la perfusion de Kymriah : un patient est décédé d'un syndrome de relargage des cytokines et d'une progression de la leucémie et le second patient présentait un syndrome de relargage des cytokines en voie de guérison, avec syndrome du compartiment abdominal, coagulopathie et insuffisance rénale, au moment de la survenue du décès dû à une hémorragie intracrânienne.
Dans l'étude clinique en cours portant sur le LDGCB (N=111), des syndromes de relargage des cytokines ont été décrits chez 58% des patients, (22% de Grade 3 ou 4).
Le syndrome de relargage des cytokines a été classé selon l'échelle de Penn comme suit : Grade 1 : réactions légères, par exemple des réactions nécessitant des traitements symptomatiques ; Grade 2 : réactions modérées, par exemple des réactions nécessitant des thérapies par voie intraveineuse ; Grade 3 : réactions sévères, par exemple des réactions nécessitant des doses faibles de vasopresseurs ou une supplémentation en oxygène ; Grade 4 : réactions potentiellement mortelles, par exemple celles nécessitant des vasopresseurs à fortes doses ou une intubation ; Grade 5 : le décès.
Pour la prise en charge clinique du syndrome de relargage des cytokines, se reporter à la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi et au Tableau 1.
Neutropénie fébrile et infections
Une neutropénie fébrile sévère (Grade 3 ou 4) a été observée chez 36% des enfants et des jeunes adultes atteints de LAL à cellules B et chez 15% des patients atteints de LDGCB. Se reporter à la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi pour la prise en charge de la neutropénie fébrile avant et après la perfusion de Kymriah.
Chez les patients présentant une LAL à cellules B, des infections sévères (Grade 3 et supérieur), pouvant engager le pronostic vital ou être fatales, sont survenues chez 44% des patients après une perfusion de Kymriah. L'incidence globale (tous grades) était de 65% (non précisées 49%, virales 32%, bactériennes 24% et fongiques 15%) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). 43% des patients ont présenté une infection quel que soit le type dans les 8 semaines suivant la perfusion de Kymriah.
Chez les patients présentant un LDGCB, des infections sévères (Grade 3 et supérieur), pouvant engager le pronostic vital ou être fatales, sont survenues chez 32% des patients. L'incidence globale (tous grades) était de 54% (non précisées 44%, bactériennes 10%, fongiques 10% et virales 8%) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). 34% des patients ont présenté une infection, quel que soit le type, dans les 8 semaines.
Cytopénies prolongées
Les cytopénies sont très fréquentes pendant le traitement par Kymriah.
Chez les enfants et les jeunes adultes atteints de LAL à cellules B, des cytopénies de Grade 3 et 4 n'étaient pas résolues au 28ème jour après traitement et incluaient une leucopénie (55%), une neutropénie (53%), une lymphopénie (43%), une thrombopénie (41%) et une anémie (12%).
Chez les adultes atteints de LDGCB, des cytopénies de Grade 3 et 4 non résolues au jour 28 ont été rapportées d'après les analyses biologiques et elles incluaient une thrombopénie (41%), une lymphopénie (28%), une neutropénie (24%), une leucopénie (21%) et une anémie (14%).
Effets indésirables neurologiques
La majorité des événements neurologiques sont survenus dans les 8 semaines suivant la perfusion et étaient transitoires.
Chez les enfants et les jeunes adultes atteints de LAL à cellules B, des manifestations d'encéphalopathie et/ou de délire sont survenues chez 40% des patients (13% étaient de Grade 3 ou 4) dans les 8 semaines suivant la perfusion de Kymriah. Chez les patients atteints de LDGCB, des manifestations d'encéphalopathie et/ou de délire sont survenues chez 21% des patients (12% étaient de Grade 3 ou 4) dans les 8 semaines suivant la perfusion de Kymriah.
Hypogammaglobulinémie
Une hypogammaglobulinémie a été rapportée chez 47% des patients traités par Kymriah pour une LAL r/r et 14% des patients avec un LDGCB r/r.
Les femmes enceintes qui reçoivent Kymriah peuvent présenter une hypogammaglobulinémie. Le taux d'immunoglobulines doit être évalué chez les nouveau-nés des mères traitées par Kymriah.
Immunogénicité
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Dans les études cliniques, l'immunogénicité humorale de tisagenlecleucel a été déterminée en mesurant le taux d'anticorps anti-CAR19 murin (anti-CAR19m) sérique avant et après administration. La majorité des patients étaient positifs pour les anticorps anti-CAR19m avant administration chez les enfants et les jeunes adultes atteints de LAL (B2202 et B2205J, 84,6%) et chez les adultes atteints de LDGCB (C2201, 91,4%).
Les anticorps anti-CAR19m induits par le traitement ont été observés chez 34,6% des patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de LAL, et chez 5% des patients adultes atteints de LDGCB. Les anticorps préexistants et induits par le traitement n'ont pas eu d'impact sur la réponse clinique, ni d'impact sur l'expansion et la persistance de tisagenlecleucel. Il n'y a aucune preuve que la présence d'anticorps anti-CAR19m induits par le traitement préexistant impacte la sécurité ou l'efficacité de Kymriah.
Des réponses d'immunogénicité des lymphocytes T n'ont été observées ni chez les enfants et jeunes adultes atteints de LAL à cellules B, ni chez les patients adultes atteints de LDGBC r/r.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté à l'aide de la fiche de déclaration des effets indésirables disponibles dans le Protocole d'Utilisation Thérapeutique et de recueil d'informations (voir annexe E du PUT).
PREMEDICATION :
Avant la perfusion, un minimum de quatre doses de tocilizumab et un équipement d'urgence doivent être disponibles pour les utiliser en cas de syndrome de relargage des cytokines.
Afin de réduire le risque potentiel lié aux réactions aiguës à la perfusion, il est recommandé d'administrer aux patients une prémédication par paracétamol et diphenhydramine ou un autre antihistaminique H1 dans les 30 à 60 minutes environ avant la perfusion. Les corticoïdes ne doivent pas être utilisés, à aucun moment, sauf en cas d'urgence engageant le pronostic vital.
SURVEILLANCE DU TRAITEMENT :
- Avant la perfusion, l'identite du patient doit correspondre aux identifiants figurant sur la poche de perfusion et la cassette de Kymriah. Ne pas perfuser Kymriah si les informations sur l'etiquette du patient ne correspondent pas au patient prevu.
- Une hospitalisation des patients est requise lors de l’administration et pendant au moins les 10 premiers jours après l’administration. Ils doivent être suivis en consultation hospitalière tous les jours jusqu’à 21 jours après la perfusion. Les patients doivent être informés de leur obligation à rester à proximité (à moins de 2 heures) du centre hospitalier pendant au moins 4 semaines suivant la perfusion.
La surveillance des signes et symptômes d’un potentiel syndrome de relargage des cytokines, d’évènements neurologiques ou autres toxicités doit inclure un examen physique complet et neurologique, la température corporelle, la pression sanguine et lepouls.
- Les taux d'immunoglobulines doivent faire l'objet d'une surveillance après le traitement. Chez les patients avec un niveau faible d’immunoglobuline, des mesures préventives telles que des précautions vis-à-vis des infections, une antibioprophylaxie et la substitution des immunoglobulines doivent être prises en tenant compte de l’âge du patient et conformément aux recommandations locales.
- Un dépistage du VHB, du VHC et du VIH doivent être réalisés conformément aux recommandations cliniques avant le prélèvement des cellules en vue de la fabrication.
- un test de grossesse doit être réalisé avant le premier traitement chez les femmes en âge de procréer.
INTERACTIONS AVEC LES EXAMENS DE LABORATOIRE :
En raison d’un certain niveau de similarité des informations génétiques du vecteur lentiviral utilisé pour créer le traitement et le VIH, certains tests diagnostiques commerciaux contre les acides nucléiques du VIH (NAT) peuvent donner un résultat de faux positif.
PREVENIR IMMEDIATEMENT UN MEDECIN en cas de :
- Fièvre élevée et frissons. Ceux-ci peuvent être les symptômes d'une affection grave appelée syndrome de relargage des cytokines. Les autres symptômes du syndrome de relargage des cytokines sont des difficultés à respirer, des nausées, des vomissements, une diarrhée, des douleurs musculaires, des douleurs articulaires, une faible pression artérielle, ou des vertiges/étourdissements. Ces symptômes se manifestent presque toujours dans les 10 premiers jours après la perfusion.
- Troubles tels qu'une altération ou une diminution de l’état de conscience, délire, confusion, agitation, crises convulsives, difficulté à parler et à comprendre, perte de l'équilibre.
- Sensation de chaleur, fièvre, frissons ou tremblements, maux de gorge ou ulcérations dans la bouche peuvent être les signes d'une infection.
CONTRACEPTION : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant la période de chimiothérapie préparatoire, et au moins 6 mois après la perfusion du médicament.
Les hommes doivent utiliser une contraception efficace pendant la période de chimiothérapie préparatoire, lors des rapports sexuels avec les femmes en âge de procréer ou les femmes enceintes et au moins 6 mois après la perfusion du médicament.
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d’utilisation de machines (altération de l'état mental, crises épileptiques).
Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes
Chez les femmes en âge de procréer, un test de grossesse doit être réalisé avant de commencer le traitement par Kymriah.
Sur la base du résumé des caractéristiques du produit de la fudarabine et du cyclophosphamide, il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser une contraception efficace pendant la période de chimiothérapie préparatoire, et au moins 6 mois après la perfusion de Kymriah. Pour les patients recevant une chimiothérapie lymphodéplétive, voir le résumé des caractéristiques du produit de la chimiothérapie lymphodéplétive pour les informations concernant la nécessité de contraception efficace.
Les données d'expositions sont insuffisantes pour permettre une recommandation sur la durée de contraception après un traitement par Kymriah.
Les hommes doivent utiliser une contraception efficace pendant la période de chimiothérapie préparatoire, lors des rapports sexuels avec les femmes en âge de procréer ou les femmes enceintes et au moins 6 mois après la perfusion de Kymriah.
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Kymriah chez la femme enceinte. Aucune étude n'a été conduite chez l'animal permettant d'évaluer si Kymriah a un effet nocif sur le foetus lorsqu'il est administré à une femme enceinte (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque de transmission du Kymriah au foetus par le placenta et par conséquence d'une potentielle toxicité foetale, notamment une lymphopénie à lymphocytes B n'est pas connu. Kymriah n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.
Les femmes enceintes doivent être prévenues des risques potentiels pour le foetus. Une grossesse après un traitement par Kymriah doit être discutée avec le médecin traitant. Les femmes enceintes qui reçoivent Kymriah peuvent présenter une hypogammaglobulinémie. Une évaluation des taux d'immunoglobulines est indiquée chez les nouveau-nés dont la mère a été traitée par Kymriah.
Allaitement
L'excretion des cellules de Kymriah dans le lait maternel humain n'est pas connue. Un risque pour les /nourrissons allaités
ne peut être exclu. Les femmes qui allaitent doivent être averties du risque potentiel pour l'enfant allaité. Après l'administration de Kymriah, l'allaitement doit faire l'objet d'une discussion avec le médecin traitant.
Fertilité
Il n'existe pas de données concernant l'effet de Kymriah sur la fertilité. Les effets de Kymriah sur la fertilité de l'homme et de la femme n'ont pas été évalués lors des études animales.
Aucune étude d'interactions médicamenteuses pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques avec le tisagenlecleucel n'a été réalisée. L'administration concomitante d'agents connus pour inhiber les fonctions des lymphocytes T n'a pas été formellement étudiée. L'administration de faibles doses de corticostéroïdes dans le cadre de l'algorithme de traitement du syndrome de relargage des cytokines n'impacte pas l'expansion et la persistence des cellules CAR-T. L'administration concomitante d'agents connus pour stimuler les fonctions des lymphocytes T n'a pas été étudiée et les effets ne sont pas connus.
Vaccins vivants
La sécurité de l'immunisation par des vaccins antiviraux vivants pendant ou après un traitement par Kymriah n'a pas été étudiée. La vaccination par des vaccins antiviraux vivants n'est pas recommandée pendant au moins 6 semaines avant le début d'une chimiothérapie lymphodéplétive, pendant un traitement par Kymriah, et jusqu'à restauration immunitaire après un traitement par Kymriah.
Kymriah doit être administré dans un établissement de santé répondant aux critères explicités dans le PUT (section 2.1.1). La prescription est réservée aux spécialistes en hématologie et aux médecins compétents en maladie du sang.
Avant la perfusion, un minimum de quatre doses de tocilizumab et un équipement d'urgence doivent être disponibles pour les utiliser en cas de syndrome de relargage des cytokines.
Kymriah est réservé à un usage autologue uniquement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). La fabrication et la libération de Kymriah prend habituellement 3-4 semaines. Cependant, des durées variables entre la cytaphérèse et l'injection du Kymriah ont été observées au cours des essais cliniques (médiane d'environ 45 à 55 jours selon les essais). La disponibilité de Kymriah doit être confirmée avant de commencer la chimiothérapie lymphodéplétive.
Posologie
Posologie chez les enfants et les jeunes adultes atteints de LAL à cellules B
- Pour les patients de 50 kg et moins : de 0,2 à 5,0 x 106 lymphocytes T viables porteurs d'un CAR/kg de poids corporel.
- Pour les patients de plus de 50 kg : de 0,1 à 2,5 x 108 lymphocytes T viables porteurs d'un CAR (indépendamment du poids).
Posologie chez les adultes atteints de LDGCB
- De 0,6 à 6,0 x 108 lymphocytes T viables porteurs d'un CAR (indépendamment du poids). Conditionnement préalable au traitement (chimiothérapie lymphodéplétive)
Il est recommandé d'administrer une chimiothérapie lymphodéplétive avant la perfusion de Kymriah, sauf si le taux de globules blancs (GB) au cours de la semaine précédant la perfusion est ≤1 000 cellules/µL.
Il est recommandé d'administrer Kymriah de 2 à 14 jours après la fin de la chimiothérapie lymphodéplétive. La disponibilité de Kymriah doit être confirmée avant de débuter la chimiothérapie lymphodéplétive. Si l'intervalle est supérieur à 4 semaines entre la fin de la chimiothérapie lymphodéplétive et la perfusion, et si le taux de GB est >1 000 cellules/µL, il convient de retraiter le patient par une chimiothérapie lymphodéplétive avant l'administration de Kymriah.
LAL à cellules B
Le schéma recommandé pour la chimiothérapie lymphodéplétive est le suivant :
- Fludarabine (30 mg/m2 par voie intraveineuse par jour pendant 4 jours) et cyclophosphamide (500 mg/m2 par voie intraveineuse par jour pendant 2 jours en commençant avec la première dose de fludarabine).
Si le patient a présenté antérieurement une cystite hémorragique de Grade 4 avec le cyclophosphamide, ou démontré un état chimioréfractaire à un protocole contenant du cyclophosphamide administré peu de temps avant la chimiothérapie lymphodéplétive, il convient d'utiliser le schéma suivant :
- Cytarabine (500 mg/m2 par voie intraveineuse par jour pendant 2 jours) et étoposide (150 mg/m2 par voie intraveineuse par jour pendant 3 jours en commençant avec la première dose de cytarabine).
LDGCB
Le schéma recommandé pour la chimiothérapie lymphodéplétive est le suivant :
- Fludarabine (25 mg/m2 par voie intraveineuse par jour pendant 3 jours) et cyclophosphamide (250 mg/m2 par voie
intraveineuse par jour pendant 3 jours en commençant avec la première dose de fludarabine).
Si le patient a présenté antérieurement une cystite hémorragique de Grade 4 avec le cyclophosphamide, ou démontré un état chimioréfractaire à un protocole contenant du cyclophosphamide administré peu de temps avant la chimiothérapie lymphodéplétive, il convient d'utiliser le schéma suivant :
- Bendamustine (90 mg/m2 par voie intraveineuse par jour pendant 2 jours).
La chimiothérapie lymphodéplétive n'est pas requise si le taux de globules blancs (GB) du patient est ≤1 000 cellules/µL la semaine avant la perfusion de Kymriah.
Prémédication
Afin de réduire le risque potentiel lié aux réactions aiguës à la perfusion, il est recommandé d'administrer aux patients une prémédication par paracétamol et diphenhydramine ou un autre antihistaminique H1 dans les 30 à 60 minutes environ avant la perfusion de Kymriah. Les corticoïdes ne doivent pas être utilisés, à aucun moment, sauf en cas d'urgence engageant le pronostic vital (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Evaluation clinique avant la perfusion
Le traitement par Kymriah doit être retardé chez certains groupes de patients à risque (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Surveillance après la perfusion
- Une hospitalisation des patients est requise lors de l'administration du Kymriah et pendant au moins les 10 premiers jours après l'administration de Kymriah. Ils doivent être suivis en consultation hospitalière tous les jours jusqu'à 21 jours après la perfusion pour identifier tout signes et symptômes d'un potentiel syndrome de relargage des cytokines, des effets neurologiques et autres toxicités
- Les patients doivent être informés de leur obligation à rester à proximité d'un établissement médical qualifié pendant au moins 4 semaines suivant la perfusion.
Populations particulières
Populations pour lesquelles on ne dispose pas de données car non incluses dans les essais cliniques :
- Patients séropositifs pour le virus de l'hépatite B (VHB), le virus de l'hépatite C (VHC), ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
Les patients séropositifs pour le virus de l'hépatite B (VHB), le virus de l'hépatite C (VHC), ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) étaient exclus des essais pivots JULIET et ELIANA.Bien qu'il n'y aurait pas de contre- indication à les traiter par Kymriah, à ce stade le laboratoire Novartis n'est pas en capacité de produire le Kymriah sur des poches prélevés chez ces patients.
- Patients avec localisation SNC
- Patient avec ECOG>2
Population pédiatrique
LAL à cellules B : aucune étude clinique n'a été réalisée chez les enfants de moins de 3 ans.
LDGCB : la sécurité et l'efficacité de Kymriah chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Sujets âgés
LAL à cellules B : la sécurité et l'efficacité de Kymriah dans cette population n'ont pas été établies.
LDGCB : aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients âgés de plus de 65 ans.
Mode d'administration
Kymriah est réservé à l'usage par voie intraveineuse exclusivement.
Précautions à prendre avant de manipuler ou administrer le médicament
Ce médicament contient des cellules sanguines humaines génétiquement modifiées. Les professionnels de santé
manipulant Kymriah doivent donc prendre les précautions nécessaires (porter des gants et des lunettes) afin d'éviter toute transmission de maladies infectieuses.
Préparation pour la perfusion
Avant la perfusion de Kymriah, il doit être confirmé que l'identité du patient correspond aux informations essentielles propres au patient figurant sur la ou les poche(s) de perfusion.
La décongélation et la perfusion de Kymriah doivent être coordonnées. Veuillez-vous référer à la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination pour les détails concernant l'inspection et la décongélation de la poche pour perfusion. L'heure de début de la perfusion doit être confirmée à l'avance, et la décongélation ajustée de sorte que Kymriah soit disponible pour la perfusion lorsque le receveur est prêt. Une fois que Kymriah est décongelé et qu'il est à température ambiante (20°C-25°C), il doit être perfusé dans les 30 minutes afin de maintenir au maximum la viabilité du produit, en incluant toute interruption au cours de la perfusion.
Administration
Pour un usage autologue uniquement.
Il est indispensable de disposer de tocilizumab (au moins 4 doses) et d'un équipement d'urgence avant la perfusion et pendant la période de récupération.
Ne pas utiliser de filtre de réduction leucocytaire.
Kymriah doit être administré sous la forme d'une perfusion par voie intraveineuse au moyen d'une tubulure intraveineuse sans latex ne possédant pas de filtre à déleucocytation, au rythme d'environ 10 à 20 mL par minute avec écoulement par gravité. Tout le contenu de la(les) poche(s) de perfusion doit être perfusé. Une solution pour injection de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9%) doit être utilisée pour amorcer la tubulure avant la perfusion ainsi que pour la rincer après la perfusion. Lorsque le volume complet de Kymriah a été perfusé, la poche pour perfusion doit être rincée avec 10 à 30 mL de solution pour injection de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9%) saline normale par amorçage retour pour s'assurer que le plus de cellules possibles soient perfusées au patient.
Voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination pour les précautions particulières d'élimination.
Surveillance
Les CART-Cells sont notamment associés à la survenue de syndrome de relargage cytokinique et de neurotoxicité pouvant intervenir dans un délai très rapide et pouvant être fatals (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).
Une hospitalisation des patients est requise lors de l'administration du Kymriah et pendant au moins les 10 premiers jours après l'administration de Kymriah. Ils doivent être suivis en consultation hospitalière tous les jours jusqu'à 21 jours après la perfusion. Les patients doivent être informés de leur obligation à rester à proximité (à moins de 2 heures) du centre hospitalier pendant au moins 4 semaines suivant la perfusion.
La surveillance des signes et symptômes d'un potentiel syndrome de relargage des cytokines, d'évènements neurologiques ou autres toxicités doit inclure un examen physique complet et neurologique, la température corporelle, la pression sanguine et le pouls.
Durée de conservation :
9 mois.
Après décongélation, le produit doit être administré immédiatement. Après décongélation, le produit doit être gardé à température ambiante (20°C-25°C) et perfusé dans les 30 minutes, afin de maintenir au maximum la viabilité du produit, en tenant compte de toute interruption au cours de la perfusion.
Précautions particulières de conservation :
Conserver et transporter en dessous de -120°C, par exemple dans un conteneur pour conservation cryogénique (vase Dewar) dans la phase vapeur de l'azote liquide.
Conserver dans l'enveloppe de protection originale (Tyvek) contenant la cassette protégeant la poche pour perfusion. Voir rubrique Durée de conservation pour les conditions de stockage après la décongélation du médicament.
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Sans objet.
Classe pharmacothérapeutique : autres agents antinéoplasiques, Mécanisme d'action
Le tisagenlecleucel est une thérapie anticancéreuse immunocellulaire autologue impliquant la reprogrammation des lymphocytes T du patient à l'aide d'un transgène codant pour un récepteur antigénique chimérique (CAR), afin d'identifier et d'éliminer les cellules exprimant le CD19. Le CAR est constitué d'un fragment d'anticorps murin à chaîne unique qui reconnaît le CD19 et est fusionné aux domaines de signalisation intracellulaire de 4-1BB (CD137) et CD3 zêta. Le composant CD3 zêta est essentiel pour initier l'activation des lymphocytes T et l'activité anti-tumorale, tandis que le 4-1BB favorise l'expansion et la persistance de tisagenlecleucel. Lors de la liaison aux cellules exprimant le CD19, le CAR transmet un signal favorisant l'expansion des lymphocytes T et la persistance de tisagenlecleucel.
Efficacité et sécurité clinique
Leucémie aigüe lymphoblastique (LAL)
La sécurité et l'efficacité du traitement par Kymriah chez les patients pédiatriques et jeunes adultes atteints d'une LAL à cellules B en rechute et réfractaire (r/r) ont été évaluées dans une étude pivot (B2202) et deux études supports (B2205J et B2101J) à un seul bras menées en ouvert (160 patients au total, âgés de maximum 25 ans). Chez tous les patients, des produits de leucaphérèse ont été recueillis et cryoconservés avant ou après l'entrée dans l'étude.
L'étude pivot (B2202) est une étude de phase II multicentrique à un seul bras conduite chez des enfants et de jeunes adultes atteints d'une leucémie aigüe lymphoblastique à cellules B r/r. Sur les 92 patients inclus, 75 ont reçu une perfusion de Kymriah ; Kymriah n'a pas pu être fabriqué pour 7 patients (8%) ; les raisons de suspension du traitement avant la perfusion de Kymriah incluaient le décès (n=7 ; 8%) ou les événements indésirables (n=3 ; 3%) survenus en attendant la fabrication de Kymriah dans les études cliniques.
Les principales caractéristiques des patients inclus et perfusés sont présentées dans le tableau 3. Un total de 72 sur 75 patients ayant reçu une perfusion de Kymriah ont également reçu une chimiothérapie lymphodéplétive après l'inclusion et avant la perfusion d'une dose unique de Kymriah (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les conditions de la chimiothérapie lymphodéplétive).
Tableau 3 Étude B2202 : principales caractéristiques de la population de patients inclus et perfusés
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| Inclus N=92 n (%) | Perfusés N=75 n (%) |
| Âge (années) |
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| Moyenne (écart type) | 12,0 (5,43) | 12,0 (5,28) |
| Médiane (minimum - maximum) | 11,0 (3 - 27) | 11,0 (3 - 23) |
| Âge par catégorie (années) - n (%) |
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| <10 ans | 39 (42,4) | 31 (41,3) |
| ≥10 ans et <18 ans | 37 (40,2) | 31 (41,3) |
| ≥18 ans | 16 (17,4) | 13 (17,3) |
| Sexe - n (%) |
|
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| Masculin | 52 (56,5) | 43 (57,3) |
| Féminin | 40 (43,5) | 32 (42,7) |
| Statut de la maladie (%) |
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| Réfractaire primaire1 | 8 (8,7) | 6 (8,0) |
| Maladie en rechute2 | 84 (91,3) | 69 (92,0) |
| Antécédents de greffe de cellules souches - n (%) |
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| 0 | 37 (40,2) | 29 (38,7) |
| 1 | 48 (52,2) | 40 (53,3) |
| 2 | 7 (7,6) | 6 (8,0) |
| 1Réfractaire primaire : n'ayant jamais eu de rémission complète (RC) morphologique avant l'étude ; 2Maladie en rechute : ayant eu au moins une rechute avant l'étude. | ||
L'efficacité a été évaluée sur la base du critère primaire d'évaluation, du taux de rémission global (TRG) dans les 3 mois suivant la perfusion, selon l'évaluation du Comité de revue indépendant (IRC), la durée de rémission (DDR) et la proportion de patients ayant obtenu une rémission complète (RC) ou une rémission complète avec récupération hématologique sanguine incomplète (RCi) avec une maladie résiduelle minimale (MRM) <0,01% par cytométrie de flux (MRM négatif). Le TRG incluait la RC et la RCi. Les résultats d'efficacité de cette étude sont fournis dans le Tableau 4. Le TRG était consistant dans les différents sous-groupes. Sept patients ayant obtenu une RC/RCi après la perfusion de Kymriah ont bénéficié d'une greffe pendant la rémission. Kymriah a été administré dans un centre qualifié pour le traitement par Kymriah en secteur ambulatoire et hospitalier.
La qualité de vie liée à la santé (HRQoL) a été évaluée en utilisant les questionnaires PedsQL™ et EQ-5D complétés par les patients âgés de 8 ans et plus (n = 58). Parmi les patients ayant répondu (n = 48), la variation moyenne (DS) du score PedsQL total par rapport à l'inclusion était de 13,5 (13,5) au mois 3, de 16,9 (17,6) au mois 6 et de 27,2 (21,7) au mois 12, et la variation moyenne (DS) du score VAS EQ-5D par rapport à l'inclusion était de 16,5 (17,5) au mois 3, de 15,9 (20,1) au mois 6 et de 24,7 (18,6) au mois 12, indiquant une amélioration globale cliniquement significative de l'HRQoL après une perfusion de Kymriah.
Populations particulières
Aucune différence d'efficacité ou de sécurité n'a été observée entre les différents sous-groupes d'âge.
Patient ayant une leucémie active du SNC
Parmi les quatre patients ayant une leucémie active du SNC (c-à-d SNC-3) inclus dans l'étude B2101J, trois ont présenté un syndrome de relargage des cytokines (Grade 2-4) et des anomalies neurologiques transitoires (Grade 1-3) qui se sont résolus dans les 1-3 mois après la perfusion. Un patient est décédé de la progression de sa maladie et les trois autres patients ont obtenu une RC ou RCi et sont encore en vie 1,5 à 2 ans après la perfusion.
Tableau 4 Étude B2202 : Résultats d'efficacité chez des enfants et des jeunes adultes atteints d'une leucémie aigüe lymphoblastique (LAL) à cellules B en rechute/réfractaire
| Critère principal d'évaluation | Patients inclus N=92 | Patients perfusés N=75 |
| Taux de rémission global (TRG)1,2, n (%) | 61 (66,3) | 61 (81,3) |
| IC 95% | 55,7 ; 75,8) | (70,7 ; 89,4) |
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| p<0,0001 | p<0,0001 |
| RC3, n (%) | 45 (48,9) | 45 (60,0) |
| RCi4, n (%) | 16 (17,4) | 16 (21,3) |
| Critère secondaire d'évaluation principal | N=92 | N=75 |
| RC ou RCi avec moelle osseuse négative pour la MRM5,6, | 61 (66,3) | 61 (81,3) |
| n (%) | (55,7 ; 75,8) | (70,7 ; 89,4) |
| IC 95% | p<0.0001 | p<0.0001 |
| Durée de rémission (DDR)7 | N=61 | N=61 |
| % probabilité sans événement à 6 mois | 79,5 | 79,5 |
| Médiane (mois) (IC à 95%) | Non atteinte (8,6 ; NE9) | Non atteinte (8,6 ; NE) |
| Autre critère secondaire d'évaluation | N=92 | N=75 |
| Survie globale (SG)8 |
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| % probabilité de survie à 6 mois | 77,4 | 90,3 |
| % probabilité de survie à 12 mois | 70,3 | 76,4 |
| Médiane (mois) (IC à 95%) | 19,4 (14,8 ; NE) | 19,1 (15,2 ; NE) |
| 1 Nécessite que le statut de rémission soit maintenu pendant au moins 28 jours sans signe clinique de récidive. 2 Valeur p unilatérale nominale exacte basée sur H0: TRG ≤20% vs. Hypothèse alternative Ha: TRG >20% 3 La RC (rémission complète) était définie comme <5% de blastes dans la moelle osseuse, les blastes sanguins circulants devant être <1%, aucun signe de maladie extramédullaire, et la récupération complète des numérations du sang périphérique (plaquettes >100 000/µL et taux absolu de neutrophiles [TAN] >1 000/µL) sans transfusion sanguine. 4 La RCi (rémission complète avec récupération hématologique sanguine incomplète) était définie comme <5% de blastes dans la moelle osseuse, les blastes circulant dans le sang doivent être <1%, aucun signe de maladie extramédullaire, et sans récupération complète des numérations du sang périphérique avec ou sans transfusion sanguine. 5 Une maladie résiduelle minimale (MRM) négative était définie comme une MRM par cytométrie de flux <0,01%. 6 Valeur p unilatérale nominale exacte basée sur H0: taux de rémission avec négativité pour la MRM ≤15% vs. Ha: >15%. 7 La DDR était définie comme le temps écoulé entre l'apparition d'une RC ou RCi et la récidive ou le décès en raison d'une indication sous-jacente, selon l'événement le plus précoce (N=61) 8 La SG était définie comme le temps écoulé entre la date de perfusion de Kymriah et la date de décès quel qu'en soit la cause pour les patients perfusés et entre la date d'inclusion et la date de décès quel qu'en soit la cause pour les patients inclus. 9 Non estimé | ||
Lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB)
La sécurité et l'efficacité du traitement par Kymriah chez les patients adultes atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) en rechute ou réfractaire (r/r) ayant reçus ≥2 lignes de chimiothérapie, dont du rituximab et des anthracyclines, ou en rechute après à une greffe de cellules souches hématopoïétiques(GCSH) autologues, ont été évaluées dans une étude pivot à un seul bras menée en ouvert. Les patients atteints de lymphome à grandes cellules B riche en lymphocytes T et en histiocytes (LBRCTH), de lymphome cutané primitif à grandes cellules B, de lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B (LBPM), de LDGCB EBV positif chez les sujets âgés, de transformation de Richter, ou de lymphome de Burkitt n'ont pas été inclus dans l'étude C2201, ni les patients ayant un score de performance ECOG à l'inclusion >2.
L'étude pivot (C2201) est une étude de phase II multicentrique à un seul bras conduite chez des patients adultes atteints d'un LDGCB en rechute ou réfractaire. Parmi les 165 patients inclus, 111 patients ont reçu une perfusion de Kymriah (4 des perfusions étaient en attente au moment de l'analyse) ; Kymriah n'a pas pu être fabriqué pour 12 patients (7%). Environ 30% des patients sont sortis de l'étude avant l'administration de Kymriah, ce qui a altéré la robustesse de la
démonstration clinique de cette étude de phase II sur un effectif limité. Les raisons de non administration de la perfusion de Kymriah incluaient le décès (n=16 ; 10%), la décision du médecin/l'évolution primaire de la maladie (n=16 ; 10%), la décision du patient (n=3 ; 2%) ou les événements indésirables (n=2 ; 1%) survenus en attendant la fabrication de Kymriah dans les études cliniques.
Les principales caractéristiques des patients inclus et perfusés sont présentées dans le tableau 5. Tous les patients ont eu leur produit de leucaphérèse recueilli et cryoconservé avant ou après l'entrée dans l'étude. La majorité des patients (101/111, 91%) ont reçu un traitement d'attente pour la stabilisation de la maladie. Le type et la durée du traitement d'attente ont été laissés à la discrétion du médecin. 103/111 patients (93%) ont reçu une chimiothérapie lymphodéplétive avant la perfusion de Kymriah. Kymriah a été administré en dose unique (0,6-6,0 x 108 lymphocytes T viables porteurs d'un CAR) par perfusion intraveineuse dans un centre qualifié pour le traitement par Kymriah en secteur ambulatoire et hospitalier.
Tableau 5 Étude C2201 : Principales caractéristiques de la population de patients inclus et perfusés
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| Inclus N=165 n (%) | Perfusés N=111 n (%) |
| Âge (années) |
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| Moyenne (écart type) | 56 (12,9) | 54 (13,0) |
| Médiane (minimum - maximum) | 59 (22 - 76) | 56 (22 - 76) |
| Âge par catégorie (années) - n (%) |
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| <65 ans | 118 (71,5) | 86 (77,5) |
| ≥65 ans | 47 (28,5) | 25 (22,5) |
| Sexe - n (%) |
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| Masculin | 103 (62,4) | 68 (61,3) |
| Féminin | 62 (37,6) | 43 (38,7) |
| Antécédents de greffe de cellules souches (GCS) - n (%) |
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| Non | 93 (56,4) | 57 (51,4) |
| Oui | 72 (43,6) | 54 (48,6) |
| Stade III/IV de la maladie à l'entrée dans l'étude - n (%) |
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| Non | 36 (21,8) | 27 (24,3) |
| Oui | 129 (78,2) | 84 (75,7) |
| Nombre de lignes de traitements antinéoplasiques antérieurs - n (%) |
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| 1 | 6 (3,6) | 5 (4,5) |
| 2 | 72 (43,6) | 49 (44,1) |
| 3 | 51 (30,9) | 34 (30,6) |
| ≥4 | 36 (21,8) | 23 (20,7) |
| Statut de la maladie (%) |
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| Réfractaire primaire | 96 (58,2) | 61 (55,0) |
| Maladie en rechute | 69 (41,8) | 50 (45,0) |
L'efficacité de Kymriah a été évaluée selon le critère d'évaluation principal du meilleur taux de réponse globale (TRG), qui inclut la réponse complète (RC) et la réponse partielle (RP) selon l'évaluation du comité de revue indépendant (IRC), ainsi que les critères secondaires d'évaluation incluant la durée de réponse (Tableau 6). Le TRG était homogène dans les sous- groupes.
Tableau 6 Étude C2201 : Résultats d'efficacité chez les patients adultes atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) en rechute ou réfractaire après deux lignes ou plus de traitement systémique
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| Patients inclus | Patients perfusés |
| Critère principal d'évaluation | N=165 | PAE5 N=93 |
| Taux de réponse globale (TRG) (RC+RP)1, n (%) IC 95% | 56 (33,9) (26,8 ; 41,7) | 48 (51,6) (41,0 ; 62,1) |
| RC, n (%) | 40 (24,2) | 37 (39,8) |
| RP, n (%) | 16 (9,7) | 11 (11,8) |
| Réponse au mois 3 | N=165 | N=93 |
| TRG (%) | 39 (23,6) | 35 (37,6) |
| RC (%) | 33 (20,0) | 30 (32,3) |
| Réponse au mois 6 | N=165 | N=92 |
| TRG (%) | 34 (20,6) | 30 (32,6) |
| RC (%) | 30 (18,2) | 27 (29,3) |
| Durée de réponse (DDR)2 | N=56 | N=48 |
| Médiane (mois) (IC à 95%) | Non atteinte (10,0 ; NE4) | Non atteinte (10,0 ; NE4) |
| % probabilité sans récidive à 6 mois | 66,7 | 68,2 |
| % probabilité sans rechute à 12 mois | 63,7 | 65,1 |
| Autres critères secondaires d'évaluation |
N=165 | AEP7 N=111 |
| Survie globale (SG)3 |
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| % probabilité de survie à 6 mois | 56,2 | 62,1 |
| % probabilité de survie à 12 mois | 40,2 | 49,0 |
| Médiane (mois) (IC à 95%) | 8,2 (5,8 ; 11,7) | 11,7 (6,6 ; NE) |
| 1 Le TRG correspond à la proportion de patients avec la meilleure réponse globale (MRG) de RC ou RP sur la base des critères de réponses de la classification de Lugano (Cheson 2014) ; une MRG=inconnue (c-à-d non répondeurs) a été assignée pour les patients non perfusés. 2 La DDR était définie comme le temps entre l'apparition d'une RC ou d'une RP, selon celle qui apparait en premier, et la récidive ou le décès en raison d'un LDGCB. 3 La SG était définie comme le temps entre la date de perfusion de Kymriah et la date du décès quel qu'en soit la cause sur l'AEP (N=111) et le temps entre la date d'inclusion et la date de décès quel qu'en soit la cause (N=165). 4 Non estimé. 5 La population de l'analyse d'efficacité (PAE) inclut les patients perfusés par Kymriah au moins 3 mois avant la date de fin de recueil des données. 6 Le critère principal a été évalué chez tous les patients dont Kymriah a été fabriqué dans les infrastructures américaines de Novartis. 7 L'analyse de l'ensemble de la population (AEP) inclut tous les patients perfusés par Kymriah. | ||
Population particulière
Bien que le bénéfice clinique et la sécurité observée chez les patients âgés de plus de 65 ans atteints de LDGCB (23% de la population de l'étude) aient été comparables aux résultats de la population globale, les données disponibles ne sont pas suffisantes pour déterminer s'il y a une différence d'efficacité et de sécurité entre les différents sous-groupes d'âge.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Kymriah dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans les conditions suivantes : a) traitement des lymphomes lymphoblastiques à cellules B, et b) traitement des néoplasmes à cellules B matures (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Après la perfusion de Kymriah à des enfants et de jeunes adultes atteints d'une LAL à cellules B r/r ou d'un LDGCB r/r, Kymriah présentait généralement une expansion initiale rapide, suivie d'une décroissance bi-exponentielle plus lente.
Cinétique cellulaire chez les enfants et les jeunes adultes atteints d'une LAL à cellulesB
Un résumé des paramètres cinétiques cellulaires de tisagenlecleucel chez les patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de LAL à cellules B est présenté dans le Tableau 7 ci-dessous. L'expansion maximale (Cmax), mesurée par PCRq, était environ deux fois supérieure chez les patients RC/RCi (n=79) comparativement aux patients non répondeurs (AR) (n=10).
Tableau 7 Paramètres cinétiques cellulaires de tisagenlecleucel chez les enfants et les jeunes adultes atteints d'une LAL à cellules B r/r (Études B2202 et B2205J)
| Paramètre | Données statistiques | Patients répondeurs (RC/RCi) N=80 | Patients (NR) N=11 | non | répondeurs | |
| Cmax (copies/µg) | Moyenne (CV%), n | géométrique | 32 700 (163,4) ; 79 | 19 500 (123,7) ; 10 | ||
| Tmax‡ (jour) | Médiane [min;max], n | 9,83 [0,0111 ; 27,8] ; 79 | 20,0 [0,0278 ; 62,7] ; 10 | |||
| AUC0-28j (copies/µg*jour) | Moyenne (CV%), n | géométrique | 300 000 (193,4) ; 78 | 210 000 (111,7) ; 8 | ||
| T½ (jour) | Moyenne (CV%), n | géométrique | 21,7 (196,8) ; 65 | 2.70 (154,4) ; 3 | ||
| Tlast | Médiane [min;max], n | 170 [17,8 ; 617], 80 | 28,8 [13,9 ; 376], 11 | |||
| ‡Un total de 5 patients présentait une Tmax précoce (<1 jour) ; la Tmax la plus basse suivante était à 5,7 jours. La Tmax précoce peut ne pas être représentative de l'expansion maximale, mais plutôt représenter la quantité de transgène présente dans le cathéter à l'aide duquel l'échantillon a été recueilli. | ||||||
Cinétique cellulaire chez les patients adultes présentant un LDGCB
Un résumé des paramètres cinétiques cellulaires de tisagenlecleucel chez les patients atteints de LDGCB est présenté dans le Tableau 8 ci-dessous.
Tableau 8 Paramètres cinétiques cellulaires de tisagenlecleucel chez les patients atteints de LDGCB r/r en fonction de la réponse clinique à 3 mois.
| Paramètre | Données statistiques | Patients répondeurs (RC et RP) N=35 | Patients non répondeurs (MS/MP/Inconnue) N=58 | |
| Cmax (copies/µg) | Moyenne (CV%), n | géométrique | 6 210 (226,1), 35 | 5 100 (372,6), 51 |
| Tmax (jour) | Médiane [min;max], n | 9,83 [5,78 ; 16,8], 35 | 8,86 [3,04 ; 27,7], 51 | |
| AUC0-28j (copies/µg*jour) | Moyenne (CV%), n | géométrique | 64 300 (156,1), 33 | 64 800 (301,1), 42 |
| T½ (jour) | Moyenne (CV%), n | géométrique | 91,3 (200,7), 22 | 15,4 (156,0), 34 |
| Tlast | Médiane [min;max], n | 289 [18,0 ; 693], 35 | 57,0 [16,0 ; 374], 48 | |
Distribution
Chez les enfants et les jeunes adultes atteints de LAL à cellules B, il a été montré que tisagenlecleucel est présent dans le sang et la moelle osseuse au-delà de 2 ans (étude B2101J). Au jour 28, la répartition sanguine et médullaire de tisagenlecleucel montre que la répartition de tisagenlecleucel dans la moelle osseuse était de 47,2% par rapport à celle présente dans le sang, alors qu'elle était respectivement de 68,3% et 69% aux mois 3 et 6 (Études B2202 et B2205J). Tisagenlecleucel atteint également le liquide céphalorachidien et y persiste chez les enfants et les jeunes adultes atteints de LAL à cellules B (Étude B2101J) jusqu'à 1 an.
Chez les patients adultes atteints de LDGCB (Étude C2201), tisagenlecleucel a été détecté jusqu'à 2 ans dans le sang périphérique et jusqu'au mois 9 dans la moelle osseuse pour les patients ayant obtenu une réponse complète. Le taux de répartition dans la moelle osseuse par rapport au sang était proche de 70% au jour 28 et de 50% au mois 3 aussi bien chez les patients répondeurs que non répondeurs.
Élimination
Le profil d'élimination de Kymriah inclut une décroissance bi-exponentielle dans le sang périphérique et la moelle osseuse. Linéarité/non-linéarité
Il n'y a pas de relation apparente entre la dose et l'ASC0-28j ou la Cmax. Populations particulières
Personnes âgées
Les diagrammes de dispersion des paramètres cinétiques cellulaires en fonction de l'âge (22-76 ans) n'ont révélé aucune relation significative entre les paramètres cinétiques cellulaires (ASC0-28j et Cmax) et l'âge.
Sexe
Le sexe n'influe pas significativement sur l'expansion du tisagenlecleucel chez les patients présentant une LAL à cellules B et un LDGCB. Dans l'Étude B2202, 43% de patientes de sexe féminin et 57% de patients de sexe masculin ont reçu Kymriah, et dans l'Étude C2201, 39% des patients de sexe féminin et 61% des patients de sexe masculin ont reçu Kymriah.
Particularité ethnique
Les données sont limitées pour déterminer l'impact des particularités ethniques sur l'expansion de Kymriah chez les enfants et les jeunes adultes atteints de LAL et chez les patients atteints de LDGCB. Dans les études B2202 et B2205J il y avait 79,8% de patients caucasiens, 7,7% de patients asiatiques et 12,5% de patients d'autres origines ethniques. Dans l'Étude C2201 il y avait 88% de patients caucasiens, 5% de patients asiatiques, 4% de patients noirs ou afro-américains, et 3 patients (3%) d'origine ethnique inconnue.
Poids corporel
Chez les patients atteints de LDGCB, sur l'ensemble des catégories de poids (de 38,4 à 186,7 kg), les diagrammes de dispersion des paramètres cinétiques cellulaires PCRq en fonction du poids n'ont révélé aucune relation apparente entre les paramètres cinétiques cellulaires et le poids.
Greffe antérieure
Une greffe antérieure n'a eu aucun impact sur l'expansion/la persistance de Kymriah chez les enfants et les jeunes adultes atteints de LAL à cellules B ou les patients atteints de LDGCB.
Kymriah a une influence importante sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utliser des machines.
En raison des événements neurologiques potentiels, incluant une altération de l'état mental ou des crises épileptiques, les patients recevant Kymriah présentent un risque d'altération ou de détérioration de la conscience ou de la coordination dans les 8 semaines suivant la perfusion.
L'évaluation de sécurité non clinique de Kymriah a essentiellement consisté en l'analyse du risque de croissance cellulaire non contrôlée des lymphocytes T transduits in vitro et in vivo, ainsi que du risque de toxicité liée à la dose, la biodistribution et la persistance. Aucun risque de ce type n'a été identifié sur la base de ces études.
Potentiel carcinogène et mutagène
Les études de génotoxicité et les études de cancérogénicité chez les rongeurs ne sont pas adaptés pour évaluer le risque de mutagenèse par insertion des médicaments de thérapie cellulaire génétiquement modifiée. Aucun autre modèle animal pertinent n'est disponible.
Les études d'expansion in vitro avec des lymphocytes T porteurs d'un CAR positif (Kymriah) provenant de donneurs sains et de patients n'ont pas montré de signes de transformation et/ou d'immortalisation des lymphocytes T. Les études in vivo chez les souris immunodéprimées n'ont pas montré de signes d'anomalie de la croissance cellulaire ni de signes d'expansion des cellules clonales jusqu'à 7 mois, ce qui représente la période d'observation significative la plus longue pour des modèles de souris immunodéprimées. Une analyse du site d'insertion du vecteur lentiviral au sein du génome
cellulaire a été réalisée sur les produits Kymriah de 14 donneurs individuels (12 patients et 2 volontaires sains). Aucun élément n'a indiqué une intégration préférentielle proche des gènes susceptibles d'induire un risque de développement cancérogène ou un développement préférentiel des cellules comportant des sites d'intégration susceptibles d'induire un risque de développement cancérogène.
Toxicité sur la reproduction
Aucune étude non clinique de sécurité de la reproduction n'a été réalisée, car aucun modèle animal pertinent n'est disponible.
Études sur de jeunes animaux
Aucune étude de toxicité juvénile n'a été réalisée.
Contrôle et décongelation de la ou des poches à perfusion
Ne pas décongeler le produit avant qu'il ne soit prêt à être utilisé.
La poche à perfusion doit être placée à l'intérieur d'une seconde poche stérile durant la décongélation afin de protéger les embouts/ports de connexion de toute contamination et d'éviter tout déversement dans l'éventualité peu probable où le sac se percerait. Kymriah doit être décongelé à 37°C au bain-marie ou à sec jusqu'à ce que la poche pour perfusion ne contienne plus de glace visible. La poche doit être sortie immédiatement du dispositif de décongélation, et doit être conservée à température ambiante (20°C-25°C) jusqu'à la perfusion. Si plus d'une poche pour perfusion a été reçue pour la dose de traitement, la poche suivante ne doit pas être décongelée avant que le contenu de la précédente poche ait été perfusé.
Kymriah ne doit pas être manipulé. Par exemple, Kymriah ne doit pas être lavé (centrifugé et remis en suspension dans un nouveau milieu) avant la perfusion.
La ou les poches pour perfusion doivent être examinées pour vérifier l'absence de déchirures ou d'entailles avant décongélation. Si la poche pour perfusion semble avoir été endommagée ou fuir, elle ne doit pas être administrée et doit être éliminée conformément aux procédures locales de sécurité biologique (voir rubrique Posologie et mode d'administration.).
Précautions à prendre pour le transport et l'élimination du médicament
Kymriah doit être transporté au sein de l'établissement dans des conteneurs étanches fermés et incassables.
Kymriah contient des cellules sanguines humaines génétiquement modifiées. Il convient de suivre les lignes directrices locales de sécurité biologique pour les médicaments non utilisés et les déchets. Tout le matériel ayant été en contact avec Kymriah (déchets solides et liquides) doit être manipulé et éliminé en tant que déchet potentiellement infectieux en suivant les lignes directrices locales de sécurité biologique.
Médicament soumis à prescription hospitalière / réservé à l’usage hospitalier.
Prescription réservée aux médecins spécialistes en hématologie et aux médecins compétents en maladies du sang.
Ce médicament nécessite une surveillance particulière pendant le traitement.
dD Dispersion incolore à jaune pâle.
Di
Poche pour perfusion en éthylène acétate de vinyle (EVA) avec tubulure en chlorure de polyvinyle (PVC) et un interconnecteur à luer/perforateur fermé par un capuchon de type luer-lock contenant soit 10-30 mL (poches de 50 mL),
soit 30-50 mL (poches de 250 mL) de dispersion cellulaire.
Chaque poche pour perfusion est placée dans une cassette d'aluminium, puis mise dans un sac enveloppant en plastique avec feuillets absorbants et scellée dans une enveloppe de protection (Tyvek).
Une dose individuelle de traitement comprend 1 à 3 poches pour perfusion.